Psoriaza

Psoriaza ali luskavica je kronična imunska bolezen, ki prizadene 2 % populacije Zahodne Evrope in Amerike in 0,2 – 0,6 % populacij Daljnega vzhoda. Zanimivo pri tem je dejstvo, da je pojavnost bolezni med določenimi etničnimi skupinami, npr. med aborigini v Avstraliji in domorodci Južne Amerike izjemno redka. Bolezen na bolnika deluje v psihološkem in fizičnem smislu. Pacienti imajo povečano tveganje za razvoj anksioze in depresije, prav tako pa tudi za različna kardiometabolna in revmatska obolenja, ki skupaj vplivajo na zmanjšanje kvalitete življenja.

Bolniki skupaj s spremembami kože, pogosto kažejo tudi psihološke spremembe npr. depresije, anksioze. V osnovi ločimo dva tipa psoriaze – tip I in tip II. Za tip I je značilno, da se bolezen pojavi zgodaj, t.j. pred 40. letom in je dedna. Bolezen tipa II se pojavi kasneje, po 40. letu in večinoma ni dedna.

Psoriaza ima velik vpliv na življenje bolnika, saj spremembe kože vplivajo na samopodobo pacienta, ki se izrazi kot depresija ali simptomi anksioze, ki spremenijo psihološki status pacienta. Bolniki ne morejo opravljati vseh dejavnosti, zdravljenje zahteva veliko časa in energije, kar vpliva tudi na samo kvaliteto življenja. V eni od študij so ocenjevali kvaliteto življenja bolnikov s psoriazo v primerjavi z dermatološkimi pacienti z drugimi kožnimi obolenji (kontrolna skupina) ter razliko med podskupinama – pacienti s psoriazo tipa I in tipa II. Rezultati so pokazali, da med obema podskupinama bolnikov s psoriazo ni prišlo do statistično pomembnih razlik v kvaliteti življenja, nasprotno pa je prišlo do večjih razlik med kontrolno skupino in bolniki s psoriazo.

Za psoriazo je pomembna genetska predispozicija, povečano tveganje zanjo imajo sorodniki prvega in drugega reda. Pojavnost bolezni je enaka med moškimi in ženskami. V ZDA je razširjenost psoriaze najvišja pri belcih (3,6%), ki jim sledijo črnci (1,9%). Način dedovanja je zapleten, pri tem so z boleznijo povezani različni lokusi na kromosomih. Pri genetsko dovzetnih posameznikih so različni antigeni sposobni aktivacije T celic in dermalnega vnetja

Psoriozo pri posameznikih, ki imajo zanjo predispozicije, sprožijo različni dejavniki, npr. infekcije, zdravila in poškodbe. Raziskave zadnjih dveh desetletij so potrdile, da je psoriaza motnja, ki se izraža zaradi motnje imunske regulacije. Kompleksne povezave, ki vključujejo makrofage, dentritične celice, T celice in citokine, inducirajo patološke spremembe povezane z boleznijo. Aktivirane celice proizvajajo mediatorje vnetja, npr. tumor nekrozne faktorje (TNF,  interleukine (IL) 17 in 23. Vnetni odziv je tisti, ki povzroči obolenje na koži in sklepih.

Histološke značilnosti bolezni so: odebeljen epidermis, ki je posledica povečane proliferacije keratinocit v interfolikularni epidermis, pri tem se epidermalne jamice podaljšajo in tvorijo dolge, tanke projekcije dermisa. Diferenciacija keratinocit se pri psoriazi močno spremeni. Zaradi nepravilne diferenciacije keratinocit nastajajo plaki, ki se kasneje odluščijo. Granularni sloj epidermisa, kjer se terminalna diferenciacija prične, je v psoriaznih lezijah močno reduciran ali pa celo manjka. Posledično stratum corneum nastaja iz nepopolno diferenciarnih keratinocit. Luščenje lezij in posledično uničenje zaščitnih pregrad povzroči odpoved psoriaznih korneocit. Slednje se ne povezujejo normalno med sabo in ne izločajo ekstracelularnih lipidov.

Histološka značilnost psoriaze vključuje tudi prisotnost nevtrofilcev znotraj majhnih delov stratum corneum in pomembnih mononuklearnih infiltratov v epidermisu, ki jih zaznamo z imunobarvanjem. Prisotna je infiltracija monojedrnih levkocitov (T celic in detritičnih celic) v dermis in podaljšane(hiperplastične) krvne celice v papilarni dermalni regiji. Dilatacija teh žil povzroči vidne rdečine na psoriaznih kožnih lezijah.
Ločimo 5 podtipov psoriaze: psoriaza s plaki, gutatna psoriaza, inverzna psoriaza, pustolozna psoriaza in eritrodermična psoriaza.
Najpogostejša oblika je psoriaza s plaki, ki predstavlja 85-90% vseh primerov. Pri tem gre za zadebeljene privzdignjene rdeče ploskve kože prekrite s srebrnkasto belimi luskinami, ki v premeru dosežejo nekaj centimetrov. Odstranjevanje luskin se izraža v točkastem krvavenju. Posamezne lezije so lahko nepravilnih oblik, okrogle ali pa ovalne ter so razširjene bodisi lokalno na posameznem delu telesa, bodisi po celotni telesni površini. Najpogostejše lokacij so: lasišče, hrbet, okončine in zadnjica. Pogosto se bolezen najprej pojavi na komolcih in kolenih. Približno 80% bolnikov trpi za blago do zmerno obliko bolezni, ki prekriva manj kot 10% površine telesa, pri ostalih pa gre za zmerno do težjo obliko bolezni.
Za gutatno psoriazo so značilne 1 – 10mm roza do rdeče obarvane papule, ki so pogosto prekrite s tanjšimi luskinami. Ta oblika se najpogosteje pojavi pri posameznikih mlajših od 30 let in se najpogosteje izrazi na trupu in rokah. Bolezen se pojavi pri manj kot 2% bolnikov s psoriazo. Ta oblika psoriaze se lahko izboljša oz. reši s pomočjo terapije z antibiotiki, ali pa se razvije v psoriazo s plaki.

Pustolozna psoriaza je redek podtip psoriaze, ki ga lahko delimo na splošne in lokalizirane oblike. Akutna splošna oblika (tudi von Zambusch-eva oblika) je hudo stanje, ki ga spremlja vročina in nastanek številnih z gnojem napolnjenih mehurčkov. Hiter napredek in sistemska toksičnost lahko ogrozita tudi življenje. Lokalizirane oblike pustolozne psoriaze se pojavijo na dlaneh in stopalih. Pri tem gre lahko za izolirane primere ali pa za primere, ki jih najdemo v povezavi s psoriazo plakov. Palmoplantarna psoriaza je stanje, ki ga definirajo eritemi, razpoke in luščenje kože. To stanje so povezali s kajenjem in se lahko izboljša z njegovo prekinitvijo.

Inverzna psorioza je povezana z nastankom lezij znotraj kožnih pregibov in prizadene 3-7% posameznikov s to boleznijo. Zaradi vlažne in tople narave teh območij, se psoriaza na teh delih izrazi v obliki rdečih lis majhnih površin. Pogosti deli vključujejo še pazdušne, spolne in predele presredka.

Eritrodermična psoriaza se lahko razvije iz drugih oblik psoriaze ali pa se razvije akutno de novo. Pojavi se pri manj kot 2% primerov in lahko prekrije celotno telesno površino. Mrzlica in hipotermija se lahko izrazita kot spremenjena termoregulacija, pri tem pride do izgube tekočine, ki lahko vodi v dehidracijo. Najhujši primeri lahko vodijo v sepso.

Pri določenih bolnikih se psoriaza lahko razvije v psoriazni artritis. Psoriazni artritis (PSA) je kroničen seronegativen vnetni sklepni artritis, ki prizadene približno 25% do 30% posameznikov s psoriazo. Podobno kot revmatoidni artritis ima tudi psoriazni artritis potencial za poškodbe sklepov in nestabilnost. Stanje prizadene moške in ženske v enakem razmerju ter ima vrh pojavnosti pri starosti med 35 in 45 let.  Razširjenost se povečuje pri posameznikih z bolj razširjenimi kožnimi boleznimi. PSA je lahko brez vidnih simptomov ali pa je povezan z bolečino, občutljivostjo in nabrekanjem sklepov in obdajajočih ligamentov  ter kit.

Več študij, ki opisujejo načrtovane in že končane raziskave, je ocenilo povezavo psoriaze in PSA z drugimi obolenji: diabetesom, hiperlipidemijo, hipertenzijo, aterosklerozo in miokardialno infekcijo.

Prav tako so bolezen povezali z avtoimunskimi boleznimi ščitnice, npr.: Hashimoto in Grave boleznijo, Kronovo boleznijo, z diabetesom, celiakijo in redko s sistemskim lupus eritematosus.

Cilji zdravljenja so nadzor in izboljšanje stanja bolezni in njenih simptomov. Nedavno so pokazali, da zmanjšanje kroničnega vnetnega odziva, zmanjša splošno obolevnost in smrtnost. Pomemben del posameznikov z zmerno do težko psoriazo ne dobi nobenega zdravljenja ali pa je zdravljenje premajhno (raziskava National Psoriasis Foundation). Dejavniki, ki na to vplivajo so: visoki stroški zdravil, slaba dostopnost do medicinskih specialistov – predvsem dermatologov in revmatologov.

Osrednji del zdravljenja blage oblike bolezni predstavljajo topikalne terapije. Slabosti uporabe teh terapij vključujejo čas, ki je potreben za uporabo, lokalne stranske učinke in nepopolno odstranitev lezij. Topikalni kortikosteroidi veljajo za terapijo, ki se jo uporabi pri bolnikih, kjer bolezen ni široko razširjena. Imajo namreč protivnetne lastnosti. Začetno zdravljenje zahteva uporabo različnih pripravkov, ki so dostopni v obliki krem, gelov, losjonov… Daljša uporaba pripravkov na obrazu, pod pazduhami in na določenih drugih predelih, lahko povzroči atrofijo, kuperozo in strije.

Analogi vitamina D so topikalni agensi z dokazano učinkovitostjo pri zdravljenju psoriaze. Analogi vitamina D vplivajo na celično diferenciacijo in proliferacijo. Tazaroten je derivat vitamina A, ki je potrjen za uporabo pri zdravljenju psoriaze. To zdravilo zaustavi epidermalne spremembe in vnetje. Uporabo omejujejo eritemi in vnetja. Uporaba zdravila se odsvetuje za nosečnice.

Fototerapija je terapija z UV-svetlobo, ki se že desetletja uporablja za zdravljenje močno razširjene psoriaze in bolezni, ki se ne odzivajo na topikalne terapije. Uporablja se valovna dolžina v ozkem pasu UV-B spektra, ki je varna za uporabo pri otrocih in nosečnicah. Zdravljenje je najbolj učinkovito, če se izvede trikrat na teden skozi obdobje nekaj mesecev. Enote za uporabo doma so dostopne in učinkovite. Učinkovitost terapije lahko povečamo s kombinacijo z ostalimi oblikami zdravljenja.

Oralne sistemske terapije vključujejo sistemska zdravila, ki so v obliki tablet ali injekcij in jih predpiše zdravnik.

Acitretin (Soriatan) je oralni retinoid z dnevnim doziranjem med 10 in 50 mg. Retinoidi modulirajo epidermalno proliferacijo in diferenciacijo ter imajo antivnetne lastnosti. Zdravilo je teratogeno in ga ne smejo uporabljati nosečnice in tiste ženske, ki nosečnost načrtujejo v obdobju 3 let. Pogosti stranski učinki zdravila so izsuševanje kože in ustnic ter izguba las.

Apremilast je inhibitor fosfodiesteraz tipa 4, ki je v ZDA od leta 2014 dovoljen za zdravljenje zmerne in težje psoriaze in PSA. Zdravilo se jemlje dvakrat dnevno z dozo 30 mg. V kliničnih študijah je bil odziv enak ali večji od 75% prisoten pri 29 do 33% bolnikov. Najpogostejši stranski učinki so diareja in omotica, ki z nadaljevanjem terapije izginejo.

Ciklosporin (Neoral) je kalcijneurinski  inhibitor, ki zavira aktivacijo T-celic. Zdravilo se jemlje na dnevni bazi z doziranjem med 2,5mg/kg do 5mg/kg. Zdravilo deluje hitro in ima največjo učinkovitost med vsemi sistemski terapiji. Ciklosporin lahko vpliva na stanje serum trigliceridov in krvni tlak.

Metroteksate se uporablja za zdravljenje psoriaze več kot 50 let. Zdravilo inhibira delitve epidermalnih celic in se uporablja enkrat tedensko pri dozi od 5mg/teden do 25mg/teden. Zdravilo je imunosuperesivno in se ne sme uporabljati pri bolnikih z aktivnimi infekcijami. Zdravilo ni primerno za nosečnice, lahko pa se uporablja v pediatriji. Najpogostejši stranski učinek je hepatotoksičnost, ki se najpogosteje pojavi pri osebah s prekomerno telesno težo in diabetikih.

Biološki agensi so spojine, ki imajo proteinsko osnovo in se jih izdela v živih celicah ter omilijo delovanje vnetnih dejavnikov, ki so vključeni v patogenezo psoriaznih plakov in artritisa. Ta zdravila zdravnikom omogočijo tarčno delovanje na mediatorje imunskega sistema, ki inducirajo psoriazo in imajo tako revolucionarno terapijo za to bolezen.

Trenutno odobreni biološki agensi za zdravljenje psoriaze vključujejo:

• TNF inhibitorje: adalimumab (Humira), etanrecept (Enbel), inflicimab (Remicade)
• IL-12/23 inhibitorje: ustekinumab (Stelara)
• IL-17 inhibitor: secukinumab (Cosentyx)

Adalimumab je rekombinantno igG1 protitelo, ki se specifično veže na TNF-α in prepreči njegovo interakcijo s ključnimi TNF-receptorji na celični površini. Za psoriazo se uporablja začetna doza 80 mg, način vnosa je subkutano. Prvi dozi čez 1 teden sledi nova doza (40 mg), to dozo se nato ponavlja vsak teden.

Etanercept je fuzijski protein, ki inhibira vezavo TNF-α in TNF-β na TNF-receptorje na celični površini. Zdravilo se vnese v telo s subkutanim injiciranjem. Za psoriazo je začetna doza 50 mg, vnos se ponavlja dvakrat tedensko 3 mesece, nato pa se zdravilno vnaša enkrat tedensko (50 mg).

Inflicimab je himerno IgG1κ monoklonalno protitelo, ki je specifično za TNF-α. Zdravilo nevtralizira TNF-α z njegovo inhibicijo vezave na receptorska mesta. Za psoriazo s plaki je priporočljiva doza 5mg/kg telesne mase, način vnosa je intravenozno injiciranje, ki se ga izvede pri 0, 2 in 6 tednu. Nato se za ohranitev stanja vzame doza 5mg/kg telesne mase vsak osmi teden.

Ustekinumab je človeško IgG1κ monoklonalno protitelo, ki se veže na p40 proteinske podenote, ki jih uporabljajo tako IL-12, kot tudi IL-23 citokini. Način vnosa je subkutano, doza je odvisna od telesne mase. Za pacienta, ki ima manj kot 100kg je priporočljiva začetna doza 45 mg, po štirih tednih pa 45 mg vsakih 12 tednov. Pacienti z večjo telesno maso dobijo dozo 90 mg (po istem urniku).

Secukinumab je za zdravljenje psoriaze dovoljen od januarja 2015. Zdravilo je človeško IgG1κ monokolonalno protitelo, ki se veže in inhibira IL-17A. Priporočljiva doza je 300 mg, način vnosa predstavlja subkutano injiciranje pri tednih: 0, 1, 2, 3 in 4. Temu sledi doza 300 mg vsake štiri tedne.

Zaskrbljenost povzročajo potencialne dolgoročne posledice, ki so povezane s sistemskimi in biološkimi terapijami psoriaze. Na srečo so podatki o varnosti glede pojavnosti težjih infekcij, večjih srčnih dogodkov in nastanka malignih tvorb do današnjega dne vzpodbudni. Ko uporabljamo imuno-modulirajoče agense, morajo začetne preiskave vključiti tudi preiskave za hepatitis B, C in tuberkulozo. Testiranje za tuberkulozo pa se mora izvesti vsako leto.

Zdravljenje psoriaze je vedno stopenjsko in odvisno od lokacije, obsega ter vpliva na kakovost življenja. Tudi v Sloveniji zdravljenje poteka na podoben način kot v svetu, pri tem se večinoma hkrati uporabi več načinov zdravljenja, z namenom dosege stanja, ki bi bolniku omogočilo bolj kvalitetno življenje. Prvo stopnjo pri zdravljenju psorioze predstavljajo: kortikosteroidi, kalcipotriol in keratolitiki. Drugo stopnjo predstavlja fototerapija, tretjo, ki je tudi zadnja stopnja v zdravljenju luskavice pa predstavlja sistemsko zdravljenje, kamor spadajo metrotreksat, ciklosporin ter biološka zdravila. Ključno je, da ob zaznavi simptomov odidemo do svojega osebnega zdravnika, ki nas napoti do specialista dermatologa, kjer se postavi uradna diagnoza bolezni ter predvidi njeno zdravljenje.

Luskavica je pogosta vnetna kožna bolezen za katero ne obstaja zdravilo. Motnja je klinično okarakterizirana z epidermalno hiperplazijo in različnimi vnetnimi dejavniki. Sprožilci pojava bolezni so lokalne poškodbe, infekcije in reakcije na različna zdravila. V klinični praksi je spekter bolezni zelo širok – od majhnih lezij do vključenosti velikih delov površine telesa. Poleg psoriatičnega artritisa jo lahko spremlja veliko število bolezni in se skupaj izražajo v obliki kroničnih vnetnih bolezni.

Te bolezni vključujejo metabolni sindrom in kardiovaskularne bolezni, prav tako tudi depresije, ki povzročijo povečano obolevnost med psoriatičnimi bolniki.
Različne oblike zdravljenja bolezni vključujejo kortikosteroide, analoge vitamina D₃, ultravijolično obsevanje, retinoide, metotreksat in ciklosporin. Poleg teh so uspešni tudi biološki agensi, ki delujejo tarčno, lahko na splošne vnetne poti (npr. TNF pot) ali na različne poti aktivacije imunskih celic (npr. tiste,ki regulirajo ekspresijo CD2, IL-12, IL-17 in IL-23). Kljub napredku pri zdravljenju psoriaze, do danes enotno zdravilo še ne obstaja. Tudi ko pacienti dosežejo popolno remisijo, ki se ohranja s številnimi različnimi protokoli zdravljenja, se ponovitev stanja pojavi v času nekaj tednov oz. mesecev.

Avtorica: Mojca Strgar, dipl. biol. (UN)