Deli z drugimi!

»Rak je v današnjem času še vedno eden izmed glavnih vzrokov umrljivosti in tako je nujna potreba po novih terapijah za zdravljenje raka.«

Glavna tema seminarja je zdravljenje malignih tumorjev z virusi. Ta način se imenuje viroterapija. Uporabni so spremenjeni in prilagojeni virusi.

Ideje segajo v 20. stoletje, način je naključno odkrit. Po cepljenju ali okužbi z virusom se je tumor zmanjšal. Narejenih je bilo veliko raziskav in poskusov, bolj ali manj uspešnih.

Največja ovira na poti do uspeha je prehud odgovor imunskega sistema na agresivne viruse. V kolikor pa uporabimo šibkejše viruse, ne dosežejo učinka. Poti so odprte, možnosti je več. Od specialnih virusov, ki so oviti v beljakovinske ovojnice, zaščite s polimerom, do vbrizgavanja virusa direktno v tumor.

Danes se v redni praksi ta način še ne uporablja, največ prihodnosti je v manipuliranju z virusi, prilagoditev na prepoznavanje hitro delečih se rakavih celic.

Raziskovanje, kljub visoki tehnologiji v to smer zelo počasi napreduje, saj veliko pomankljivosti v delovanju ter kriteriji, ki predpisujejo ali bo metoda del zdravljenja ali ne, zelo strogi in omejeni.

VIROTERAPIJA

Viroterapija je zdravljenje s pomočjo biotehnologije za pretvorbo virusov v terapevtska sredstva z reprogramiranjem oziroma modificiranjem virusov za zdravljenje bolezni.

Obstajajo tri glavne veje:

  1. Onkolitični virusi (proti raku)
  2. Virusi za gensko terapijo
  3. Virusna imunoterapija

Viroterapija se nanaša tudi na širše področje, to je zdravljenje bolezenskih stanj, tako, da ubije povzročitelja bolezni.

Prvi uspešni virusi so bili:

  1. Herpes simplex (HSV-1)
  2. Adenovirusi (Oncorine H101, Onyx-15)
  3. Reovirusi
  4. Vakcine
  5. Poliovirusi
  6. Drugi

PRIMER

Herpes simplex virus so direktno vbrizgali v možgane 21 letnemu moškemu, ki je imel agresivno obliko možganskega tumorja ter je imel prognozo le še 4 mesece življenja. Bila je velika verjetnost možganskega edema, ki bi bil smrten vendar se je izplačalo. Moški danes še zmeraj živi in tumorji so popolnoma so dosegli remisijo.

Virus je bil zasnovan tako, da je napadel le rakaste celice, zdrave pa je pustil. Na podlagi rezultatov, ki so bili več kot odlični (večletno preživetje pri slabih prognozah) je velika verjetnost, da se bo virus herpes simplex uveljavil kot prvo zdravilo za zdravljenje raka.

ZGODOVINA

Povezavo med virusi in rakom je dolgo bila samo teorija. Ko so se pojavila prva poročila o primerih ozdravitve (rak materničnega vratu. Hodgkinov limfom…) po cepljenju ali okužbo z virusom v 20. stoletju, so si začeli zdravniki prizadevati za zdravljenje raka z cepljenjem oziroma namerno okužbo.

Ker takrat tehnologija za ustvarjanje in spreminjanje virusov še ni bila razvita, so se usmerili v iskanje naravnih onkolitičnih virusov.

Leta 1912 v Italiji je tamkajšnji zdravnik –ginekolog imel primer ženske z rakom materničnega vratu. To žensko je nekega dne ugriznil pes in tako se je morala cepiti proti steklini. Cepivo je zasnovano tak, da vsebuje žive vendar oslabljene viruse. Nato je zdravnik čez nekaj časa pri pregledu ugotovil, da se je tumor po ceplenju zmanjšal.

Po tem primeru so zdravnik zelo resno pristopili k temu načinu zdravljenja. Čez nekaj časa so se pokazali rezultati, ki so bili mešani, zato so se raje usmerili v kemoterapijo  in radioterapijo ter tako popolnoma opustili zdravljenje z virusi.

Prve obetavne raziskave so se začele po letu 1960, ki so vključevale adenoviruse, polioviruse in druge.

Leta 1991 je Robert Martuza z svojo ekipo ustvaril prvi virus, ki napada rakave celice. Zasnoval ga je tako, da je izbrisal gen za encim v virusu herpesu in tako se virus ni mogel več deliti. Človeške celice proizvajajo ta encim, ko se delijo zato virus uspeva v hitrodelitvenih rakastih celicah. Druga možnost je sprememba proteinov na površini virusa tako, da so edine celice v katere lahko vstopi, rakave.

DELOVANJE

Deluje tako da napade rakavo celico, jo ubije in sprosti hčerinske celice da okužijo še ostale. Proces se imenuje oncoliza.Virus normalno prizadene zdravo celic, tako, da se ta ubije ter pri tem se enako zgodi virusu, ta postopek imenujemo apoptoza. Pri rakastih celicah je to drugače, saj so odporne na apoptozo in se tako popolni gostitelji, saj virusi raje napadejo take celice. Zato je ta mehanizem edinstven način zdravljenja.

Če primerjamo s kemoterapijo dobimo naslednje rezultate: kemoterapija uniči le okoli 6 rakavih celic na eno zdravo celico, ki jo ubijejo.Virusi pa 1000 rakavih celic na eno zdravo celico.

Zanimiva je tudi primerjava stranskih učinkov kemoterapije in onkolitičnimi virusi. Pri kemoterapiji so najpogostejši stranski učinki izguba las, slabost, izguba telesne teže… medtem ko so pri virusni terapiji znani le vročina, mrzlica in glavobol.

PROBLEM

Leta 1999 je deklica umrla zaradi imunske reakcije na virus, katerega so ji dali pri zdravljenju z gensko terapijo. Od takrat naprej je največji problem reakcija pri bolj nevarnih virusih, po drugi strani pa z »varnejšimi« virusi ne dosežemo želenega učinka, saj jih že sama protitelesa uničijo preden ta sploh doseže rakaste celice.

Poizkus zdravljenja z spremenjenimi virusi so testirali na celičnih kulturah in živalih, pri ljudeh je ta postopek bolj zapleten. Problem se je pojavil, da določen virus deluje le na določen predel – selektivnost. To pomeni, da je npr. virus ONYX-015 bil uspešen le na raka v možganih in v vratu, ne pa na raka pancreatisa, pljuč, jajčnika, jeter… zato so bili rezultati za priznanje zdravila negativni.

ODPORNOST

Znano je, da virusi lahko uničijo tumor. Tudi varni so. Težava je v tem, kako bi obšli imunski sistem. Ko pride virus v telo namreč začne imunski sistem takoj razvijati protitelesa proti virusu. Naj bo virus še tako hiter in zavzame cel tumor, ga telo uniči in tumor se širi.

Ko pride virus v krvni obtok, ga protitelesa nevtralizirajo. Takoj se jih začne tvoriti še več. Virusa je tako čedalje manj, dokler ga protitelesa povsem ne uničijo. Če pride enak virus ponovno v telo se več ne okužimo, saj ga telo že pozna in ima že izdelana protitelesa. Na ta princip delujejo tudi cepiva.

Težava je v tako robustnem odgovoru imunskega sistema,  možna pa je uporaba imunosupresivnih sredstev (sredstev, ki zavrejo delovanje imunskega sistema).

REŠITVE

Raziskave delajo na tem, da bi izdelali protitelesa, ki bi bila bolj specialna. Nekateri virusi, imenovani vakcine imajo beljakovinski ovoj in tako nemoteno potujejo po krvi drugam. To bi se dalo izkoristiti za zdravljenje.

Druga možnost je  da se virus obleče v polimer in tako postal nedosegljiv za imunski sistem. Plašč, ki ovija viruse je ovira za receptorje izven celic, tako virusi lažje pridejo v tumor. Ker se ne veže na receptor tudi ne inficira ciljnih celic.

Znanstvenik, ki je to poskušal je v treh letih dosegel namen. Slaba stran je, da imajo hčerinske celice premalo tovrstne prevleke in jih imunski sistem lahko doseže.

Tretja možnost je vbrizgavanje virusa direktno v tumor, tako umre mnogo rakavih celic. Možno je prilagoditi herpes simplex virus na širjenje po krvi. Naredili so poskus 12 ljudem s kožnim rakom, ki se je širil v jetra in prvič se je zgodilo, da je virus produciral protitumorski odgovor.

PRIHODNOST

V članku piše, da je za viroterapijo izogibanje imunskemu sistemu le začetek, nameravajo iznajti nova sredstva. Del namena je tudi ubiti celice, ki se aktivno ne delijo. Največji potencial je v multimodalnem zdravljenju.

Danes se v praksi tega še ne uporablja, prihodnost je predvsem v manipuliranju z virusi. Potrebno je narediti, da bodo virusi prepoznali rakaste celice. Raziskovanje v zvezi z virusi zelo počasi napredujejo, saj kriteriji, ki predpisujejo ali bo zdravilo lahko testirano v kliničnem okolju ali ne, zelo strogi in omejeni. Najnovejše študije pa odpirajo nova vrata številnim virusom, ki so potencialni za uspeh.

Veliko zanimanja je dosegel virus HIV, s katerim se veliko ukvarjajo zdravniki iz Pennsilvanijske univerze. Straregija je v tem, da pacientu vbrizgajo modificiran- spremenjen virus HIV, kateri pa ne povzroča AIDS, ampak ima sposobnost napasti rakave celice. Imenujejo ga kar serijski ubijalec celic, saj ima tako moč, da samo en virus uniči 1000 rakastih celic. Uporabljati so ga začeli predvsem v zvezi zdravljenjem levkemije in je bil tudi preizkušen v kliničnem okolju.

Kot primer uspeha je deklica, katera je imela imenovano bolezen in ni imela več možnosti zdravljenja, saj je rak zelo napredoval. Starši so se odločili, da bodo sodelovali v študiji Pensilvanijskih zdravnikov ter tako upali na ozdravitev. Ko so ji vbrizgali z modificirane viruse, je trajalo kar nekaj časa, da ga je telo absorbiralo, ko pa ga je, je levkemija izginila in sedaj je deklica že nekaj let v popolni remisiji.

V obdobju treh let, so virus testirali še na 12. pacientih in kar 9 od njih je preživelo.

Virus HIV poskušajo uporabiti tudi za druge vrste rakavih obolenj kot naprimer rak trebušne slinavke, sarkom, nevroblastomom, kateri je tudi cilj zdravnikom, da dosežejo uspeh.

»Rak je v današnjem času še vedno eden izmed glavnih vzrokov umrljivosti in tako je nujna potreba po novih terapijah za zdravljenje raka.«

VIRI:

  • http://www.medicalnewstoday.com/articles/256871.php
  • http://en.wikipedia.org/wiki/Oncolytic_virus#History
  • http://www.nature.com/scitable/blog/viruses101/herpes_to_the_rescue_a
  • Whelan J. (2005). My enemy’s enemy. newScientist. 19: 43-6.