Deli z drugimi!

fenilketonurijaFenilketonurija (PKU) je najpogostejša dedna motnja metabolizma aminokislin. Mutacije v genih, ki kodirajo fenilalanin hidroksilaze, ki pretvori fenilalanin (Phe) v tirozin, se kažejo v povečanih koncentracijah Phe v plazmi ter cerebrospinalni tekočini (CSF) bolnikov. Če se bolezni ne zdravi, pride do mentalne zaostalosti. Odkrili so mnoge motnje povezane z mentalno zaostalostjo, npr. Downov sindrom ali  sindrom drobljivega kromosoma X, spremembe nevronske morfologije in nenormalnosti v rasti nevronov. Raziskave kažejo, da enako velja tudi za PKU.

Zdravljenje novorojenih miši s Phe v obdobju prvih 21 dni njihovega življenja se izrazi v napačni formaciji dendritičnih dreves, zmanjšani dolžini nevritov in zmanjšani gostoti sinaps v neokorteksu. Dokazali so tudi vpliv Phe na izražanje citoskeletnih proteinov, npr. α- in β-tubulina, pri mladih miših. Eden glavnih proteinov citoskeleta je aktin, ki je prisoten v dveh oblikah: F-aktin (filamentni) in G-aktin (globularni). Pravilna oblika in velikost v nevronih in sinapsah je odvisna od sestavljanja in razstavljanja F-aktina, ki je odvisna od aktivnosti konfilina, t.j. proteina,ki nadzoruje polimerizacijo aktina. Sam konfilin je močno reguliran: ko ga LIM-domena kinaze 1 (LIMK1) na Ser 3 fosforilira, je konfilin inhibiran in zato prepreči razstavljanje F-aktina in stabilizira, npr. dendritične zavoje na nevronih. LIMK1 regulira GTP-aza Rac1, ki ima reducirano aktivnost v kortikalnih nevronih po zdravljenju s povečanimi količinami Phe.

PKU povzročijo različice genov za fenilalanin hidroksilazo (PAH), ki se kaže v kopičenju Phe do nevrotoksičnih nivojev. To stanje zaseda posebno mesto v zgodovini raziskav metabolnih bolezni, ne samo kot najpogosteje identificirana motnja metabolizma aminokislin pri novorojenčkih, pač pa tudi kot prvi definiran vzrok za mentalno zaostalost ter prvo resno genetsko stanje, ki ga lahko učinkovito zdravimo, kar omogoča bolnikom, da vodijo kakovosten način življenja.

Prvi opisan primer otroka s PKU je najverjetneje primer deklice Carol, ki je bila za PKU diagnosticirana v 1960-ih letih. Deklica je bila mentalno zelo zaostala, zato so jo vključili v specialno šolo v New Jersey-u, kjer so postavili njeno diagnozo, žal pa je bilo slednja postavljena prepozno, da bi se stanje mentalne zaostalosti izboljšalo. Prava zgodba se začenja leta 1934, ko je Asbjørn Følling preučeval metabolne bolezni ter ob tem identificiral presežek fenilpiruvične kisline(metabolitPhe) kot vzrok za čuden, neprijeten vonj urina dveh norveških otrok, kar je bila prva demonstracija metabolne nenormalnosti pri otrocih s PKU. Nadaljnje raziskave v 30-ih letih prejšnjega stoletja, ki jih je v Veliki Britaniji (VB) opravil Penrose, so vodile do izbolikovanja termina fenilketonurija in identifikacije avtosomalne-recesivne narave njene genske transmisije. Čeprav so poskusi prehranskega zdravljenja Penrosu spodleteli, sta kasneje GorgeJervis (ZDA) in Horst Bickel (VB) vodila do zasnove prehranskega  načrta za bolnike s PKU v 1950-ih letih. Prehrana je ključna pri obvladovanju bolezni še danes. Razvoj prvih presejalnih testov za PKU je v 60-ih letih prejšnjega stoletja razvil Robert Guthrie in s tem omogočil hitro in neinvazivno detekcijo PKU in drugih oblik hiperfenilalaninanemije (HPA) pri vseh novorojenčkih. Kloniranje gena za PAH v 80-ih letih prejšnjega stoletja je postavilo ogrodje za današnje razumevanje genetike PKU. Približno 10 let kasneje so pridobili sekvenco cDNA in popolno genomsko sekvenco PAH, ki je bila vnesena v baze znanj PAHdb.

V Sloveniji  poteka klasičen venski odvzem krvi iz pete novorojenčka.  V zadnjih letih lahko koncentracijo Phe pri otroku določijo tudi v biokemičnem laboratoriju Pediatrične klinike v Ljubljani s pomočjo posebnih filter papirjev. Starši sami otroku vzamejo majhno količino krvi iz prsta (pri tem je pomembno, da je odvzem pravilen – navodila so objavljena na spletnih straneh Društva za fenilketonurijo Slovenije). Kri nato razmažejo na filter papir in vse skupaj pošljejo v biokemični laboratorij, kjer opravijo analizo. Če se pri otroku potrdi diagnoza, je pomembno, da se čim prej začne vodenje diete. Pri tem so ključne redne kontrole koncentracije Phe v krvi, ki potekajo v dogovoru s pediatrom oz. zdravnikom.

PAH vedno povzroči PKU, vendar vse HPA ne pomenijo PKU. Več opisanih primerov v 70-ih letih je vključevalo otroke s HPA, ki je bila neodzivna na omejitve prehranskega vnosa Phe (»atipična« ali »maligna« PKU) in se je izražala v razvojnem zamiku in nevroloških patologijah.

Večina držav preverja prisotnost PKU preko rutinskih presejalnih testov novorojenčkov, ki preverjajo prisotnost HPA. Normalni nivoji Phe v krvi so pri novorojenčkih do 120 µmol/L (~2mg/dl). PKU predstavlja serija fenotipov: od blage HPA, ki ne zahteva zdravljenja (120-360 µmol/L) do klinično definirane PKU z višjimi vrednostmi Phe.  Najbolj resni fenotipi, ki jih najpogosteje imenujemo »klasična PKU« se definira na osnovi nezdravljenih koncentracij Phe v krvi, ki je >1,200 µmol/L in je tudi v svetu najpogostejša. Manjšina primerov (1-2%) PKU je posledica mutacije enega od encimov vključenih v sintezo ali razgradnjo kofaktorja gena PAH, ki se imenuje tetrahidrobiopterin (BH4). Porazdelitev metabolnih fenotipov se razlikuje s frekvenco regionalnih genotipov in je različna v različnih delih sveta. V Vzhodni Evropi je najpogostejša klasična PKU, v državah Mediterana pa najpogosteje opisujejo blage fenotipe.

Visoki nivoji Phe v krvi so nevrotoksični zaradi njihovih inhibitornih učinkov na krvno-možgansko barierni transport prostih L-aminokislin (levcin, izolevcin, valin, tirozin, triptofan in lizin), ki so potrebni za sintezo proteinov in nevrotransmiterjev (dopamin, serotonin). Pri otrocih s PKU, ki niso zdravljeni, lahko pride do mikrocefalije, epilepsije, ekcemov, resnih intelektualnih motenj in vedenjskih težah, prav tako pride do strukturnih sprememb možganov, ki jih opazimo z magnetno resonanco. Prognoza in izid bolezni sta odvisna od diagnoze in tipa mutacije.

Visoki nivoji Phe so toksični. Ker se Phe ne sintetizira znotraj telesa, so lahko vzpostavili dieto z nizkimi vnosi Phe. V splošnem dieta omejuje količino vnosa Phe na količino,ki je potrebna za izgradnjo proteinov. To pomeni vnos takšne količine Phe, kot je potrebna za sintezo proteinov, ki jo zagotavlja normalen vnos hranil. Zdravljenje je na ta način zelo uspešno in omogoči normalno kognicijo. Kljub temu so študije potrdile, da kljub temu med novorojenčki z zdravljeno PKU ter njihovimi zdravimi sorojenci ali zdravimi sovrstniki kontrole skupine, vedno obstaja majhna razlika v inteligenčnem kvocientu. Pri tem je potrebno izpostaviti tveganje, ki so mu izpostavljeni odrasli posamezniki, ki se ne zdravijo tudi v odrasli fazi in se izraža v obliki nenormalnosti beline možganov ali sočasni sintezi kateholaminov v možganih.  Iz tega sledi, da je dietno zdravljenje potrebno voditi celo življenje. Dieta ni enostavna in lahko predstavlja veliko obremenitev, ki se izraža v različnih socialnih težavah. Dietno zdravljenje, ki vključuje posebno medicinsko hrano je povezana s pomanjkanjem določenih hranil, posebno: vitamina B12,vitamina D, kalcija, železa in nenasičenih dolgoverižnih maščobnih kislin. To pomanjkanje se lahko izrazi v obliki nevroloških težav in težav povezanih z gostoto kosti.

Dieta predstavlja temeljni del zdravljenja. Že majhne otroke, ki imajo PKU, učijo pravil prehrane. Vsa živila, ki jih ne smejo uživati se označi rdeče. Tu gre za živila z veliko beljakovinami,kjer je posledično tudi veliko Phe, npr. meso in mesni izdelki, mlečni izdelki, jajca, čokolada, izdelki iz moke (izjema dietni), semena, orehi, lešniki… Druga živila so označena rumeno in jih lahko bolniki vnašajo v omejenih količinah in jih morajo najprej stehtati, da vnesejo količino, ki je zanje dovoljena. Sem spadajo dietna PKU živila (testenine,kruh, pecivo, moka),  zelenjava, sadje, sokovi, marmelade, krompir, riž, maslo, svinjska mast… V neomejenih količinah lahko uživajo živila, ki jih pri učenju otrok s PKU označijo zeleno, npr. rastlinska olja, kava,čaj, sadni žele bonboni, sladkor, med…

Poleg prehrane, ki vsebuje malo beljakovin, morajo bolniki s PKU uživati tudi beljakovinske pripravke, ki ne vsebujejo Phe in nadomeščajo beljakovine, ki jih sicer normalno vnesemo v telo. Ti pripravki poleg beljakovin po navadi vključujejo še ogljikovih hidratov,  malo nasičenih in dolgoverižnih nenasičenih maščob, holesterola,  taurina, železa, cinka, selena,kalcija, folatov, vitaminov: A, C, D, E, B2, B6 in B12. Sam pripravek je podoben mleku v prahu in je zelo intenzivnega okusa in vonja. Dnevni vnos pripravka določi zdravnik za vsakega posameznika posebej, glede na količino PAH v telesu. V Sloveniji pripravek na zdravniški recept predpiše zdravnik in je za bolnika brezplačen.

Značilnosti diete so podobne sestavi prehrane veganov.  Slednjo v zadnjem času znotraj zdravih populacij povezujemo s številnimi prednostmi za zdravje, vključno s potencialnimi učinki na kardiovaskularno zdravje.  Kljub temu je uživanje določene hrane, ki je običajno prisotna pri veganih in je bogata v mikrohranilih (lešniki, kosmiči itd.), pri PKU bolnikih omejena zaradi visoke vsebnosti proteinov. Zato bolniki s PKU potrebujejo prehranska dopolnila, da dosežejo dietna priporočila za vnos mikrohranil.

Več različnih raziskav je preverjalo prisotnost prekomerne teže in debelosti pri bolnikih s PKU. Ena zadnjih raziskav je ugotovitve povzela in ugotovila, da pri bolnikih s PKU obstaja trend, ki PKU povezuje z debelostjo, vendar so vse te ugotovitve nekonsistentne. Podatki kažejo, da je pojavnost debelosti pri ženskah s PKU višja kot pri kontrolni (zdravi) skupini. Ena od raziskav je pokazala, da je pojavnost prekomerne teže pri osem letnih otrocih s PKU, ki so sledili svoji dieti, v primerjavi z normalno populacijo primerljiva. Podobno ni statistično pomembne razlike našla podobna študija,kjer so primerjali pojavnost prekomerne teže pri otrocih mlajših od 10 let in pri 25% populacije zdravih otrok. V isti raziskavi so sicer ugotovili višjo pojavnost debelosti in prekomerne teže pri bolnikih s PKU (3 – 30 let) s slabo metabolno kontrolo v primerjavi s tistimi bolniki s PKU,ki so imeli dobro metabolno kontrolo. Burrage s sodelavci je opazil razliko v splošni stopnji prekomerne teže pri bolnikih s PKU (2 –20 let) v odvisnosti od spola (moški 27%, ženske 55%).

Določene kratko trajajoče kohortne študije so pokazale, da je hipertenzija pri adolescentih in mladih odraslih močno povezana s kasnejšim tveganjem za kap ali koronarne bolezni srca in neodvisna od krvnega pritiska v obdobje srednje odraslosti. Dve raziskavi sta ocenjevali krvni pritisk pri bolnikih s PKU (odraslih in otrocih) z dietno prehrano v primerjavi s kontrolnimi skupinami zdravih oseb iste starosti. Rocha s sodelavci je opazil nižji diastolični in sistolični krvni pritisk pri bolnikih s PKU v primerjavi s kontrolami (48 proti 52 mmHg in 104 proti 110 mgHg). Humer pa je pokazal, da imajo otroci s PKU, ki sledijo dieti v primerjavi s kontrolami nižji diastolični pritisk, medtem ko razlike v sistoličnem pritisku ni. Kljub tem rezultatom, ne moremo trditi, da bi lahko imela PKU dieta zaščitni učinek na krvni pritisk.

V zadnjih letih poteka več raziskav, kjer skušajo ugotoviti kako izboljšati dieto pri pacientih s PKU. Pri tem spreminjajo sestavine in praktično uporabnost pripravkov. Napredek se kaže tudi v odkritju proteina, ki je v svoji aminokislinski sestavi skoraj povsem prost Phe. Gre za protein glikomakropeptid (GMP), ki nastane iz mleka koz v času sirjenja in ima boljši okus od proteinskih nadomestkov. Glavne pomanjkljivosti pri uporabi tega proteina so povezane z dejstvom, da protein vseeno ni povsem prost Phe, prav tako protein ne vsebuje ostalih pomembnih aminokislin, npr. tirozina in triptofana.

Naslednji napredek povezan z dietnim zdravljenjem je prenosna naprava za spremljanje Phe. Bolniki s PKU morajo namreč pogosto na rezultate testov krvi čakati več dni, včasih celo več tednov. Nenehno spremljanje količin Phe, ki ga omogoča naprava, lahko bolnike motivira, da redno in natančno sledijo dietnim priporočilom.

PKU je prva dedna metabolna bolezen pri kateri so ugotovili, da lahko z zdravljenjem preprečimo klinične lastnosti motnje – dietna regulacija bolezni je bila vzpostavljena 60 let nazaj. Dieta z nizkimi vsebnostmi Phe v prvih nekaj tednih življenja je postala mogoča z uvedbo Guthriejevega neonatalnega presejalnega testa, ki poveča učinkovitost terapije. Neonatalna diagnoza PKU, ki ji sledi dieta z nizko vsebnostjo Phe je postala zelo uspešna pri preprečevanju hudih možganskih poškodb povezanih z nezdravljenjem PKU. Kljub novemu znanju in strategijah zdravljenja, dieta ostaja glavni način zdravljenja PKU.

Dieta je kot osnova zdravljenja ključna za normalen razvoj otrok in nadaljnje kakovostno življenja posameznika. Pri bolnikih s PKU temelji na omejevanju vnosa Phe z namenom znižanja količine Phe do netoksičnih nivojev. Tekom prvih dni življenja novorojenčka se priporoča dojenje, ki zagotovi naravne proteine glede na posameznikovo toleranco za Phe in/ali se (ko je to potrebno) uporablja Phe-prosta formula za novorojenčke.

Avtorica: Mojca Strgar, dipl. biol. (UN)

Literatura:

  • Blau N. (2016). Genetics of Phenylketonuria: Then and Now.Human Mutation, HGVS.
  • Verduci E, et al., Diet in children with phenylketonuria and risk of cardiovascular disease: A narrative overview, Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.numecd.2015.10.005
  • Društvo za fenilketonurijo Slovenij. (2012). http://www.pku.si/
  • Van Spronsen F.J., Enns G.M. (2010). Future treatment strategies in phenlyketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 99,S90-S95.